Don Diego, además de clérigo y mecenas de las artes, fue buen amante de mujeres, dos hijos le nacieron de doña Maria de Orozco, y de él se dijo que era de "lamentable soltura y relajación en sus costumbres". Fundó el Colegio en 1401 y dotaba de becas a diecisiete individuos y éstos debían mantener a un "bobo" que hiciera las gracias y entretuviera a los colegiales. Tantos de sus alumnos fueron gente distinguida, que se usó el dicho de "todo el mundo está lleno de Bartolómicos", en el sentido de que esas gentes copaban gran cantidad de cargos públicos y eclesiásticos.

     El actual edificio, en sustitución del viejo de ladrillo, es una de las pocas muestras que Salamanca posee del estilo neoclásico y lo más interesante de la construcción es la enfática fachada con pronaos tetrástico coronado por frontón y el patio de dos pisos, en los que se alterna el gris del granito con el tono dorado de la piedra arenisca, compensando con ello  la severidad de formas y enriqueciendo con la plasticidad de los colores la armonía de sus proporciones. Aparte del Colegio Mayor y de la Facultad de Filosofía y Letras, el edificio ha sido utilizado como Gobierno Civil, cuartel, delegación de Hacienda, oficina de telégrafos, alojamiento real e incluso logia masónica en la Guerra de la Independencia.

     Aquí todo es vigoroso, y la configuración del patio lo proclama, así como la alternancia del granito con la piedra franca. La frialdad del neoclásico queda patente en las dos galerías, cuyas 32 columnas, dóricas abajo y jónicas arriba, aguantan entablamentos. Procede no salir de aquí sin ascender por la escalera del lado del poniente, por los elementos ornamentales que posee.

     Adosada al Colegio se encuentra la Hospedería, obra de Joaquín de Churriguera. Su fecha de construcción es anterior al Colegio ya que se realizó en los primeros años del siglo XVIII. Aquí pasaban los becarios tras sus estancias en el colegio, y hoy son dependencias universitarias.

     El exterior del edificio se caracteriza por el empleo de rejas de hierro que cubren las diez ventanas inferiores y hacen de balaustres de otros tantos balcones en la planta superior. La portada, casi austera para ser barroca, está adornada por un frontón partido que contiene el mismo escudo que aparece en la fachada del Colegio. En el interior, la Hospedería dispone de un patio cuya decoración, aún influenciada por lo plateresco, no llegó a concluirse.