La Catedral se comenzó con trazas de Anón Egas y Alonso Rodrigo siendo maestro mayor del templo Juan Gil de Hontañón, al que sustituyó su hijo Juan Gil el Mozo y Juan de Álava en 1526. Más tarde trabajará aquí Rodrigo Gil de Hontañón. Se construye sin necesidad de tirar la antigua catedral, adosándola paralelamente al muro norte de aquella. Juan Gil hace las esbeltas naves y capillas, sus inmediatos sucesores las partes altas de los muros y ventanales de las naves laterales. Juan de Álava introduce detalles renacentistas, así como Rodrigo Gil, quien levanta la parte superior de la nave mayor añadiéndole elementos decorativos platerescos y en 1550 da por concluidas las bóvedas en el cuerpo de la iglesia. Las obras se alargan hasta el siglo XVIII en que Joaquín Benito Churriguera y después Manuel de Larra Churriguera se ocupan de ellas. El templo se consagra en 1733 tras una larga construcción cuyo resultado es una catedral con estructura y planteamientos góticos pero con añadidos platerescos, barrocos y neoclásicos.

     En 1513 se pone la primera piedra, comenzando las obras por los pies. Su planta rectangular consta de tes naves, la central más ancha y más alta, y de capillas abiertas entre los contrafuertes laterales. Las cubiertas son bóvedas estrelladas, la cabecera se cierra con muros rectos. La piedra arenisca dorado-rojiza de Villamayor, tan particular y característica de Salamanca, se utilizó en sus  muros, arbotantes, pináculos, cimborrio, torre y en sus magníficas portadas, donde los elementos góticos y platerescos se dan la mano: junto a arcos conopiales un tratamiento de las figuras escultóricas propia del tardogótico o gótico flamígero, se encuentra una menuda decoración donde se entrame un mundo vegetal con pequeñas figuritas humanas, de animales, de seres fabulosos, propia del plateresco, que inunda los arcos, intercolumnios, escudos, medallones, etc. rodeando los relieves del Nacimiento de Cristo y la Adoración de los Pastores en la portada principal, hermoso ejemplo de la riqueza artística de un monumento de transición entre un mundo medieval que se acaba y otro que "renace" a la modernidad, siendo la ciudad de Salamanca el mejor testimonio de ello en suelo español.